AACR 特辑|康方生物发布抗PD-1/LAG-3双抗(AK129)临床前研究结果
2022-04-12

尽管靶向PD-1/PD-L1通路的疗法已取得诸多令人瞩目的前沿进展,但仍有许多患者对治疗无效或治疗后复发。免疫检查点分子的上调在抗PD-L1/PD-1的治疗抵抗中发挥着不容忽视的作用。基于此,使用靶向抗PD-L1和LAG-3的双特异性抗体或可克服对抗PD-1/L1的治疗抵抗。

 

淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)是一种表达于效应T细胞和调节性T细胞上的免疫检查点蛋白,在调节T细胞功能、促进肿瘤免疫逃逸中起至关重要的作用。虽然LAG-3和PD-1介导不同的信号通路,但可能协同作用引起效应T细胞失活和耗竭。因此靶向PD-1和LAG-3可能具有维持、甚至恢复耗竭的T细胞功能。

 

AK129是靶向LAG-3和PD-1双免疫检查的双特异性抗体。在临床前研究中,AK129可有效阻断PD-1及LAG-3介导的免疫抑制,与PD-1和LAG-3抗体组合相比,AK129可介导更强的免疫激活。在临床前体内药效学研究中,AK129显示了强大的抗肿瘤活性。

 

在近期举办的AACR 2022年会上,康方生物发布了其自主研发的AK129的临床前研究结果。

 

AK129抗原结合活性优越

 

研究人员基于ELISA、FACS和Fortebio评估了AK129对PD-1和LAG-3的抗原结合活性,分析显示AK129具有优越的抗原结合活性,为其靶向PD-1及LAG-3打下结构基础。

 

 

表1. AK129抗原结合活性

 

AK129可高效阻滞LAG-3/MCHII和PD-1/PD-L1信号通路的生物活性

 

PD-1及LAG-3作为免疫检查点分子,其信号通路的激活可诱导免疫抑制。AK129可通过高效能的阻滞PD-1和LAG-3及其配体的相互作用,进而阻断LAG-3/MCHII和PD-1/PD-L1信号通路的激活。

 

 

图1. LAG-3/MHCII阻滞情况

 

 

图2. PD-1/PD-L1阻滞情况

 

 

图3. PD-1/LAG-3双重阻滞情况

 

AK129具有促进PBMC分泌IL-2和IFN-γ的生物活性

 

细胞试验显示,PD-1/PDL-1和/或LAG-3/MHCII信号转导会抑制PBMC的活化,而阻滞PD-1和/或LAG-3将促进PBMC的IL-2和IFN-γ应答。AK129在试验中显著增强了PBMC分泌IFN-γ和IL-2的功能,其活性强于派安普利单抗,甚至是派安普利单抗+Relatlimab的联合疗法。

 

 

图4. AK129显示出促进PBMC中IL-2和IFN-γ分泌的强大生物活性

 

AK129有效抑制肿瘤生长,较其他LAG-3抑制剂显示出更好的抗肿瘤活性

 

在体内药理学研究中,研究人员在携带CT26.WT异种移植物的BALB/c-hPD1/hLAG3小鼠中研究了AK129的抗肿瘤活性。结果表明,与Relatlimab相比,AK129表现出更好的抗肿瘤活性。

 

 

图5. AK129可抑制携带CT26.WT异种移植物的BALB/c-hPD1/LAG3转基因小鼠的肿瘤生长

 

AK129临床前景广阔

 

作为一种靶向PD-1/LAG-3的特异性双抗,AK129不仅具有优越的抗原结合性,有效阻滞PD-1/LAG-3信号通路,还可促进PBMC中IL-2和IFN-γ产生。在动物实验中显示出充分的抗肿瘤活性,且优于Relatlimab,显示出广阔的临床前景。目前,AK129的疗效和安全性临床研究正进一步探索中。

 

关于AK129

 

AK129是康方生物自主研发的靶向人PD-1和LAG3的双特异性抗体。AK129可同时靶向两个免疫抑制性受体PD-1和LAG3,阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合,同时阻断LAG3与其配体MHCII等的结合,解除肿瘤微环境中的免疫抑制。LAG-3与PD-1协同抑制抗肿瘤免疫反应,AK129可阻断LAG-3,提高T细胞免疫应答,同时阻断PD-1可促发免疫反应协同性增强,进一步提高免疫细胞的活性,增强抗肿瘤免疫反应,有望表现出更佳的治疗效果。

 

关于康方生物

 

康方生物(港交所股票代码:9926.HK)是一家致力于研究、开发、生产及商业化全球病人可负担的创新抗体新药的生物制药公司。自成立以来,公司建立了端对端全方位的药物开发平台(ACE平台),涵盖了全面一体化的药物发现和开发功能,包括靶点验证、抗体发现与开发、CMC生产工艺开发和符合GMP标准的规模化生产。公司也成功建立了双特异抗体药物开发平台(Tetrabody平台)。

 

公司目前拥有30个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新药物产品管线,其中15个品种进入临床研究,包括两个国际首创的双特异性抗体新药(PD-1/CTLA-4以及PD-1/VEGF)。2021年8月,公司首款自主创新研发的差异化PD-1单克隆抗体派安普利单抗注射液(安尼可®)已获批上市。康方生物期望通过高效及突破性的研发创新开发国际首创及同类药物最佳疗法的新药,成为全球领先的生物制药企业。