AACR 特辑|康方生物发布PD-1/CD73双抗(AK131)临床前研究结果
2022-04-12

 

CD73是肿瘤发生发展中的关键调控因子,可调控肿瘤侵袭及转移能力;其催化水解的腺苷具有免疫抑制活性,在肿瘤免疫逃逸中起重要作用,可导致PD-1抗体治疗耐药。CD73和PD-1在肿瘤微环境中高度表达,为抗PD-1/CD73抗体疗法奠定了机制基础。

 

 

AK131是由康方生物自主研发的靶向PD-1/CD73的双特异性抗体,由AK105(PD-1单抗)和AK119(CD73单抗)衍生而来。

 

AK119具有双重作用机制,不仅可有效抑制CD73活性、抑制腺苷产生,还可刺激抗原特异性B细胞的活化(AK119相关成果已在2021 SITC报道)。AK131可有效完全抑制CD73的酶学活性,阻断PD-1介导的免疫细胞抑制。

 

临床前研究中,AK131显示了强大的体内和体外活性,除能有效阻断PD-1/PDL-1相互作用,还可有效地促进T细胞和B细胞的活化,诱导CD73的内吞作用。在小鼠模型中,AK131显示了优越的体内抗肿瘤活性,可几乎100%抑制肿瘤生长。

 

在近期举办的2022年美国癌症研究协会(AACR)年会上,康方生物发布了创新双抗AK131的临床前研究结果。

 

AK131可有效阻断PD-1/PD-L1信号通路的生物活性

 

研究显示,AK131可有效阻断PD-1/PD-L1的相互作用,抗PD-1/PD-L1活性良好。

 

 

图1. AK131阻断PD-1/PD-L1信号通路活性

 

AK131可有效抑制CD73活性,刺激CD73内吞

 

通过基于细胞的酶测定来确定CD73酶活性的抑制,AK131显示出对CD73活性的有效抑制并刺激了细胞对CD73的内吞作用。

 

 

图2. AK131 抑制 PBMC 或 U87-MG 上的 CD73 活性

 

 

图3. AK131促进U87-MG细胞上表达的CD73的内吞

 

AK131可双重抑制CD73/PD-1活性

 

CD73催化底物AMP生成的腺苷具有免疫抑制效应,当腺苷水平升高时,PD-1抗体的免疫激活效应被削弱。细胞试验显示,CD73的水解底物AMP生成的腺苷存在的情况下,PD-1抗体诱导免疫细胞激活,分泌IL-2等细胞因子的活性显著地被削弱,而由于AK131可同时抑制CD73和PD-1通路,因此其较PD-1单抗单药,以及PD-1和CD73单抗联合用药展示了更强的免疫激活药效,诱导了更强的IFN-γ和IL-2的分泌。

 

 

图4. AK131对CD73和PD-1的双重抑制

 

AK131可有效刺激B细胞活性

 

B细胞是机体抗肿瘤免疫的重要参与者,研究显示B细胞激活提示更好的预后。细胞学研究及之前的体内药理学研究均提示AK131可有效诱导B细胞活化,B细胞活化的标记分子CD69、CD83、HLA-DR和IgM的表达可被AK131诱导增加。

 

 

图5. AK131诱导B细胞表达CD69、CD83、HLA-DR和IgM

 

AK131具有强效的抗肿瘤活性

 

研究人员在携带MC38-hPDL1-hCD73异种移植物的C57BL/6-hPD-1/hPD-L1/hCD73转基因小鼠中研究了AK131的体内抗肿瘤活性。研究显示,AK131可显著抑制肿瘤体积生长,具有强大的抗肿瘤活性。

 

 

图6. AK131显著抑制了小鼠的肿瘤生长

 

关于AK131

 

AK131是康方生物自主研发的靶向人CD73和PD-1的双特异性抗体。AK131可抑制CD73的外核苷酸酶活性,减少腺苷的积累,从而解除抗肿瘤免疫活性抑制;同时可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合,解除免疫抑制。此外,该抗体还可通过不依赖于CD73酶活性的途径促进B淋巴细胞的活化,在临床前体内研究中表现出良好的抗肿瘤活性。靶向人CD73和PD-1的双特异性抗体AK131可同时结合人CD73和PD-1,通过互补而不重叠的途径解除肿瘤免疫抑制,有希望成为治疗肿瘤的一种新方法。

 

关于康方生物

 

康方生物(港交所股票代码:9926.HK)是一家致力于研究、开发、生产及商业化全球病人可负担的创新抗体新药的生物制药公司。自成立以来,公司建立了端对端全方位的药物开发平台(ACE平台),涵盖了全面一体化的药物发现和开发功能,包括靶点验证、抗体发现与开发、CMC生产工艺开发和符合GMP标准的规模化生产。公司也成功建立了双特异抗体药物开发平台(Tetrabody平台)。

 

公司目前拥有30个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新药物产品管线,其中15个品种进入临床研究,包括两个国际首创的双特异性抗体新药(PD-1/CTLA-4以及PD-1/VEGF)。2021年8月,公司首款自主创新研发的差异化PD-1单克隆抗体派安普利单抗注射液(安尼可®)已获批上市。康方生物期望通过高效及突破性的研发创新开发国际首创及同类药物最佳疗法的新药,成为全球领先的生物制药企业。